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科普｜高血脂有何危害、如何治療？未來(lái)打針就能降血脂？

2023-07-31 14:44:40來(lái)源：澎湃新聞

日常生活中，我們常聽(tīng)別人說(shuō)抽血查驗(yàn)發(fā)現(xiàn)“血脂高”，那“血脂”是什么呢？降脂治療有什么常用療法？未來(lái)，打針就可以降血脂、實(shí)現(xiàn)“降血脂疫苗”嗎？

1. 血脂是什么？

血脂僅僅是“血液中的脂肪”嗎？其實(shí)不然，血脂是血清中的膽固醇、甘油三酯和類(lèi)脂（如磷脂）等的總稱(chēng)，與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和甘油三酯。

(資料圖片僅供參考)

血脂不溶于水，必須與特殊的蛋白質(zhì)，即載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。脂蛋白又分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等。

用于低密度脂蛋白膽固醇測(cè)試的血樣。視覺(jué)中國(guó) 圖

目前大量研究已經(jīng)表明，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的致病性危險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白膽固醇會(huì)堆積在血管內(nèi)壁，長(zhǎng)此以往就會(huì)形成斑塊，導(dǎo)致血管狹窄，引起缺血，甚至發(fā)生心腦血管疾病。

因此，低密度脂蛋白膽固醇是防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的首要干預(yù)靶點(diǎn)。

2. 降脂治療——從他汀到PCSK9抑制劑

從1987年問(wèn)世以來(lái)，他汀類(lèi)藥物已經(jīng)成為血脂異常降脂藥物治療的基石。然而，他汀類(lèi)藥物需要每日服藥，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)比較麻煩；同時(shí)，臨床中仍有部分患者出現(xiàn)他汀不耐受，并且在高危患者群體中，80%患者無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有他汀類(lèi)藥物充分控制其LDL-C水平。

直到新型降脂藥人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的出現(xiàn)，為血脂異常的治療開(kāi)辟了新途徑。PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與肝細(xì)胞上低密度脂蛋白膽固醇受體（LDL-R）結(jié)合，使LDL-R降解，從而減少LDL-R對(duì)血液中LDL-C的清除，升高LDL-C的水平，最終增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。PCSK9抑制劑能通過(guò)抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，促進(jìn)LDL-C的清除，從而降低LDL-C的水平。

目前已經(jīng)證實(shí)，以依洛尤單抗和阿利西尤單抗為代表的PCSK9抑制劑可有效降低患者LDL-C水平，能減少心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也沒(méi)有增加其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。依洛尤單抗和阿利西尤單抗通常需要2周或4周打一次針，從而實(shí)現(xiàn)持久的降脂。但對(duì)于部分患者而言，每月1-2次的注射頻率仍然較高。

3. 小干擾RNA降脂藥物——Inclisiran橫空出世

2020年，一種皮下注射的新型小干擾RNA降脂藥物——英克西蘭（Inclisiran）橫空出世。Inclisiran 是雙鏈、化學(xué)合成的小干擾ＲNA，能夠直接拮抗PCSK9的信使RNA。抑制PCSK9的合成能夠促進(jìn)肝細(xì)胞表面 LDL-C的再循環(huán)和表達(dá)，反過(guò)來(lái)促進(jìn)LDL-C的攝取和減少循環(huán)血液中的LDL-C水平。

歐盟和美國(guó)食品及藥物管理局都已經(jīng)批準(zhǔn)該藥用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。此外，在2023年7月10日，美國(guó)食品及藥物管理局進(jìn)一步批準(zhǔn)對(duì)Inclisiran進(jìn)行說(shuō)明書(shū)更新，將其適應(yīng)證擴(kuò)大到LDL-C升高且合并其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病）患者的一級(jí)預(yù)防。

在國(guó)內(nèi)，2022年11月，Inclisiran注射液也申報(bào)上市并獲得受理。那么，這樣橫空出世的一個(gè)新型降脂藥與目前已有的PCSK9抑制劑（依洛尤單抗和阿利西尤單抗）有何區(qū)別呢？它的安全性和有效性又如何呢？

——作用機(jī)制更直接。與依洛尤單抗和阿利西尤單抗的單抗類(lèi)PCSK9抑制劑藥物不同，Inclisiran通過(guò)直接“沉默”肝臟中PCSK9蛋白的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，相當(dāng)于從源頭直接把PCSK9給消滅掉，使得血漿LDL-C濃度顯著且持久地降低，其降幅程度可達(dá)50%-52%。

——給藥頻率更方便。與另兩款PCSK9抑制劑（依洛尤單抗和阿利西尤單抗）相比，Inclisiran在給藥頻率上具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。Inclisiran可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效給藥，在前3個(gè)月完成2次注射后，后續(xù)只需每半年打一針，真正做到類(lèi)似于“降血脂疫苗”，極大降低了患者的用藥頻率，提高患者用藥便利性。

——作用效果有保障。以依洛尤單抗及阿利西尤單抗為主的PCSK9抑制劑可以使LDL-c水平降低50%-70%。而Inclisiran的大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，在18個(gè)月研究期間，Inclisiran同樣也可以強(qiáng)效、長(zhǎng)久、平穩(wěn)地降低血漿LDL-C幅度達(dá)50%以上；同時(shí)，Inclisiran降低PCSK9水平幅度達(dá)83%。最重要的是，初步分析結(jié)果顯示，在臨床結(jié)局事件方面，Inclisiran可以降低25%的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

——安全性相對(duì)可靠。目前關(guān)于Inclisiran安全性的研究表明，Inclisiran治療組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。Inclisiran最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括，局部輕度皮疹和色素沉著，咳嗽，肌肉酸痛，頭痛和背痛以及急性鼻咽炎等，所有不良事件均為輕-中度，且并未因此中斷治療。從整體而言，Inclisiran的不良反應(yīng)發(fā)生率較低且相對(duì)不嚴(yán)重，安全性相對(duì)可靠。

——用法用量及其他注意事項(xiàng)。Inclisiran的規(guī)格為每支預(yù)填充注射器1.5mL，有效含量284mg。美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局推薦進(jìn)行皮下注射給藥，首次給藥后間隔3個(gè)月給藥一次，之后每6個(gè)月給藥一次，維持期一年只需給藥2次。給藥途徑按照說(shuō)明書(shū)推薦為皮下注射，注射部位通常首選腹部皮下，替代部位包括上臂或大腿。應(yīng)當(dāng)注意不能在活動(dòng)性皮膚病、炎癥以及損傷部位進(jìn)行注射，例如曬傷、皮疹、發(fā)炎或皮膚感染等。

接受Inclisiran治療的患者，如果錯(cuò)過(guò)計(jì)劃劑量少于3個(gè)月，應(yīng)及時(shí)給予Inclisiran，并按照患者原來(lái)的計(jì)劃繼續(xù)給藥；如果錯(cuò)過(guò)計(jì)劃劑量超過(guò)3個(gè)月，則應(yīng)開(kāi)始新的給藥方案，即在第0、3個(gè)月各給藥一次后，維持期每6個(gè)月給藥一次。而對(duì)于正在接受單克隆抗體 PCSK9 抑制劑治療的患者過(guò)渡到本品的話，可以在最后一次使用單克隆抗體PCSK9抑制劑后立即使用本品。為了維持較低的LDL-C，建議在最后一次使用單克隆抗體PCSK9抑制劑后2周內(nèi)給予本品。

——未來(lái)拭目以待。首先，臨床研究仍在進(jìn)行。基于目前已知的臨床研究結(jié)果，Inclisiran的適應(yīng)癥也僅僅是針對(duì)于降低血脂；此外，盡管也有初步分析發(fā)現(xiàn)其可以降低心血管不良事件發(fā)生率，但正式評(píng)估的臨床研究仍然在進(jìn)行當(dāng)中，因此，在臨床結(jié)果出來(lái)之前，英克西蘭“用于ASCVD的治療”這一適應(yīng)癥還無(wú)法確立。其次，價(jià)格可能不便宜。目前，Inclisiran在我國(guó)還未正式上市，但是由于Inclisiran是更新型的藥物，上市初期價(jià)格必然比較昂貴，后續(xù)隨著醫(yī)保談判的推進(jìn)，將會(huì)惠及更多患者。

總而言之，Inclisiran是新型的PCSK9的小干擾RNA，其降低LDL-C幅度與PCSK9單抗類(lèi)抑制劑相當(dāng)而作用更持久，注射一劑療效可維持半年，屬超長(zhǎng)效PCSK9抑制劑。其最主要的優(yōu)勢(shì)就在于可以增加患者治療的依從性。該藥在歐美已被批準(zhǔn)用于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，在我國(guó)也已完成上市申報(bào)，相信不久也將使更多的人受惠。同時(shí)，有關(guān)Inclisiran的以心血管結(jié)局為主要終點(diǎn)的大規(guī)模國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，值得我們期待。

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