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焦點資訊：國產新冠藥研發，都到哪一步了？

2023-01-12 19:31:01來源：觀網財經  


(資料圖片)

1月8日晚，國家醫保局公布了新冠治療藥品參與2022年醫保藥品目錄談判有關情況，新冠治療藥物中，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒談判成功，輝瑞新冠藥（Paxlovid）未能成功。

那么Paxlovid，是否真的無可替代呢？

緊急獲批的Paxlovid與正常推進的國產小分子藥

在市場的緊迫訴求下，國內外多家藥企都加快了自身新冠抗病毒藥物的研發進度。截至目前，國內已有兩款進口新冠小分子口服藥獲批上市。

除了輝瑞以外，另一款藥物為去年12月29日獲批的默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱利卓瑞/LAGEVRIO）。根據最新消息，莫諾拉韋首批已經抵達上海，定價為1500元每瓶。

國內廠商則只有真實生物的阿茲夫定已獲批。

除此之外，進度最快的是日本平安鹽野義新冠藥Ensitrelvir，已向中國國家藥品監督管理局藥品審評中心提交新藥上市申請相關準備資料。

對國內新藥上市來說，藥物從研發到審批上市主要經歷臨床前研究、臨床試驗審批、臨床試驗以及新藥上市審批幾個階段，藥企提交上市申請資料后，通過一系列審查，最終核發藥品注冊證書。

以日本鹽野義新冠藥為例，進口藥物提交新藥上市材料之后，通過審批便可以上市使用。上市申請的常規程序約為半年時間，加急審批則能縮短至一到兩個月。

而由于國內外藥物審核程序不同，如今市面上進入中國的兩大進口新冠藥：輝瑞Paxlovid與默沙東的莫諾拉韋其實都沒有完整通過臨床Ⅲ期試驗，而是獲得了緊急許可。

去年6月，輝瑞公布，旗下新冠口服藥Paxlovid又一項II/III期臨床失敗，未達到癥狀持續緩解的主要終點。Paxlovid至今已經做了三個三期臨床試驗，目前的結果是：一個成功，兩個失敗。

然而由于其中一次Ⅲ試驗結果可使COVID-19相關的住院或因任何原因死亡的風險降低89%，依托這一數據，輝瑞向美國申請了緊急授權許可申請。

2021年12月，Paxlovid被FDA授權緊急用于治療輕度至中度COVID-19的成人和兒科患者，2022年12月，輝瑞宣布FDA延長了其新冠口服治療藥物PAXLOVID的新藥上市的審查期，預計2023年5月會重新開始考慮批準Paxlovid的上市。也就是目前為止，Paxlovid雖然獲得了FDA的緊急授權許可，但是其并未在美國被正式批準上市。

在中國的情況是，2022年2月11日，Paxlovid獲中國藥監局附條件進口批準，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的至中度COVID-19患者。

默沙東的莫諾拉韋則是作為全球首款獲批的口服抗新冠病毒藥物，率先于2021年11月在英國獲批上市，同年12月先后獲美國食藥監局（FDA）緊急授權及日本緊急特例批準，但是也未在美國正式上市，此后在今年獲得了國內的緊急獲批上市。

與美國緊急授權相比，國內的藥物研發及上市仍在按正常節奏推進。

由于此前《新英格蘭醫學雜志》發表臨床數據，顯示君實生物(行情688180,診股)VV116治療新冠效果不輸Paxlovid，讓君實生物VV116的研發進度格外受到業內矚目。

根據公告，君實生物VV116片已完成一項對比奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物（PAXLOVID）用于伴有進展為重度包括死亡高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者早期治療的III期臨床研究，同時還在不同的人群中開展了多項VV116的國際多中心III期臨床研究。

該藥已于2021年底在烏茲別克斯坦獲批用于新冠治療，并且已完成國內III期臨床試驗且相關研究發表于國際頂刊《新英格蘭醫學雜志》。

同樣處于新冠藥III期臨床研發階段的，還包括眾生藥業(行情002317,診股)、先聲藥業以及前沿生物(行情688221,診股)、廣生堂(行情300436,診股)、開拓藥業。

先聲藥業發與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗新冠病毒（SARS-CoV-2）候選創新藥先諾欣評估治療輕中度COVID-19（新型冠狀病毒肺炎）成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究已完成全部1208例患者入組。

在進度上處于國內3CL靶點藥物第一位，預計最快于2023年2月上市。

其他企業中，科興制藥(行情688136,診股)的新冠小分子口服藥SHEN26膠囊處于II期臨床研究成功階段，完成全部受試者入組；信立泰(行情002294,診股)則剛獲得國家藥監局核準簽發《臨床試驗批準通知書》，同意SAL0133片開展治療成人輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）適應癥Ⅰ期臨床試驗。

病毒學專家常榮山向觀察者網表示，君實生物VV116是基于瑞德西韋改造而來，有較好的臨床數據。按照目前進度，君實生物VV116可能率先實現國內上市，先聲藥業的先諾欣緊隨其后。

兩種路徑的作用機制

而從作用機制上來區分，如今市面上的新冠口服藥物主要分為3CL抑制劑和RdRp抑制劑兩大種類，以及開拓藥業研發的AR拮抗劑。

主流的兩種藥物其實采用的都是常規的抗病毒路徑。主要通過靶點藥物，作用于相應位點。

新冠病毒的RNA依賴性RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶及解旋酶等病毒蛋白酶是主要的抗病毒的靶點。

RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑是針對病毒生命周期的不同關鍵靶點而開發的藥物或候選藥物。

在這其中，由于輝瑞Paxlovid的成功，讓3CL抑制劑成為了如今新冠口服藥的主流路徑，大部分藥企也主要選擇這一研發方向。

新冠口服藥3CL蛋白酶抑制劑最新研究進展（數據來源：ClinicalTrials，醫藥魔方，西南證券(行情600369,診股)整理）

作為另一主要路徑，RdRp抑制劑也具備自身的特性，那便是廣譜性與保守性。

醫學界認為，RdRp是對抗新冠病毒的前途靶點。從作用機制方面來看，RdRp是RNA病毒遺傳物質復制和轉錄的關鍵酶，可以讓病毒難以“繁殖”。因此，RdRp被認為是抗RNA病毒最有希望的靶點之一，新冠病毒也不例外。

與此同時，RdRp更加具備病毒的適用性。不僅針對新冠病毒不同毒株，即便是不同類型的RNA病毒，均能夠應用。因此，RdRp抑制劑能夠更廣泛的應用于抗病毒路徑，就比如RdRp在新冠病毒和“非典”病毒中的結構，相似度為96%。

RdRp抑制劑生產廠家科興表示，RdRp靶點具有高保守性，可以應對新冠病毒變異，阻止病毒復制，并對其他多種冠狀病毒具有廣譜性。3CL抑制劑的生產廠家則表示，3CL抑制劑的療效和安全性均優于RdRp抑制劑。

新冠口服藥RdRp抑制劑最新研究進展（數據來源：ClinicalTrials，醫藥魔方，西南證券整理）

根據目前的臨床數據，3CL抑制劑的臨床效果也要優于RdRp.，因此大部分生產廠家選擇了3CL抑制劑的研究路徑。

從本質上來看，3CL與RdRp抑制劑都是醫學界抗病毒的主要路徑。不僅如此，兩種藥物都具有一定的研發基礎，就比如Paxlovid中的利托那韋片曾經應用于艾滋病治療，這也是如今新冠口服藥研發能夠加速的原因。

救命藥與商業化

隨著新冠口服藥的加速上市，藥企的商業化進程也逐步加快。

國藥控股日前發布消息，2022年9月，默沙東與國藥集團簽署合作框架協議，將莫諾拉韋在中國境內的經銷權和獨家進口權授予國藥集團。2022年11月，默沙東與國藥控股分銷中心有限公司就莫諾拉韋在中國的進口和經銷事宜簽署經銷協議。

鹽野義新冠藥還未在國內獲批上市，但是國內的商業化已經開始推進。中國生物制藥2022年12月29日晚公告稱，旗下子公司正大天晴藥業集團有限公司與平安鹽野義有限公司簽訂新型冠狀病毒感染治療藥物Ensitrelvir中國大陸地區的推廣協議，合作期限為5年。

臨床試驗結果顯示，Ensitrelvir針對奧密克戎毒株典型的COVID-19五大癥狀具有明顯改善效果，抗病毒療效顯著，且安全性良好。

2022年6月8日，先聲藥業抗新冠藥物生產基地建設項目于南京江北新區新材料產業園正式開工。該項目計劃總投資16億元，年產值預計超過20億元，從立項到正式開工僅用時一個月。首期規劃中可生產抗新冠口服藥物原料藥年產100噸，供應至少2000萬人份抗新冠口服藥物。

2022年6月5日晚，科興制藥公告稱，全資子公司深圳科興與信立泰及惠州信立泰簽署CDMO技術服務及委托生產協議，深圳科興委托信立泰及惠州信立泰開展SHEN26項目藥品CDMO技術服務（包括但不限于藥品注冊階段的技術轉移、臨床樣品生產等）及原料藥、制劑的委托加工。

雖然藥物研發還在“進行時”，但新冠藥物的商業化進程已經同步推進。這無疑也加劇了現在的競爭局面。

對于如今新冠口服藥市場的競爭態勢，CIC灼識咨詢經理劉昕表示，未來新冠口服藥市場仍存在剩余的競爭空間。從短期來說，對于大部分國內企業來說能否在短時間內推出新的藥品并保證產量至關重要。從長期來說，隨著愈來愈多的企業加入到新冠藥物的研發工作，企業能否夠在價格上面取得優勢會成為未來發展的關鍵。總的來說，從技術轉化和產研結合兩個方面來加強企業核心競爭力。

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責任編輯：hnmd003

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